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关于推进临床试验数据核查和临床试验 规范开展的建议

来源:hsky 2016-03-03 15:27:30

中 国 医 药 创 新 促 进 会

药促字(2016)05号
 


 关于推进临床试验数据核查和临床试验 规范开展的建议

 
国家食品药品监督管理总局:

       中国医药创新促进会(以下简称我会)继2015年12月23日协同国家食品药品监督管理总局(以下简称总局)组织召开临床数据自查核查企业及相关机构的座谈会后,2016年1月12日我会在上海召开了会长会议扩大会议,对临床数据自查核查开展以来我会成员单位撤回品种情况进行了梳理并就大家碰到的共性问题及处理意见展开讨论。我会认为,整顿目前临床数据中较普遍存在的不真实和不规范问题是完全必要的,符合国家法律规定和保障人民群众用药安全的目标,也符合“以人为本”宗旨和“最严谨标准、最严格监 管、最严厉处罚、最严肃问责”四个“最严格”的要求,是提高中国制药行业整体水平的重要举措。我们赞成和支持总局正在开展的临床数据核查工作,认为目前出现的临床数据大面积涉及真实性、规范性的问题其形成原因是多方面的,既与中国医药产业水平不高、药品监管部门能力不足有关,也与我国目前的医药管理体制和医改尚未到位有直接关联。解决这一历史性的复杂问题需要登高望远、从长计议,制定一套既符合药品质量管理规律又与中国经济社会发展相适应的综合方案并切实实施,以便从根本上杜绝临床数据不真实和不规范的问题。
 
       临床试验是药品上市前检验其安全性和有效性的重要环节,临床试验数据是判断申报药物能否获批上市的主要依据。我会认为总局此次开展临床试验数据自查核查工作,是促进我国医药行业转型升级、结构调整、创新发展、做强做大的必经之路。但是,纵观世界制药产业发展历史,无一不是伴随着国家药品监管政策,包括注册法规、审评标准的逐步完善,主管部门监管理念、监管方法和水平的逐步提高而不断发展进步的,解决此类性质问题不可能一蹴而就。根据截止至2月5日的公告信息,本次核查列入品种共1622个,扣除193个免于临床试验品种,余下1429个自查核查品种中只有5个通过核查,企业撤回和不通过品种已达1178个,其中进口药品撤回率仅为20.13%,国内药品撤回率却高达89.10%,显示被撤回品种主要是国内企业申报药品!如此大面积的撤回与不批准,仅仅问责申办者与研究者显然无法得出合理的解释。要从根本上解决目前存在的问题,推动临床研究向科学、严谨的方向转变,首先需要对我国现行管理制度和机制进行检讨,同时本着对社会和患者负责任的态度,对撤回品种进行分类处理。我们认为,以下几点值得特别关注:
 
一、需要客观认识中国医药产业在维护国民健康,促进经济发展进程中发挥的重大作用。
 
       回顾中国医药行业的发展历程,建国以来我国主要依赖国产仿制药来满足中国十三亿人口的用药需求,我国现行《国家基本药物目录》和《基本医疗保险药品报销目录》中的品种主要由我国国产药物组成,说明我国医药产业是保障我国临床需求和人民健康的基础性力量。近几年来,党中央、国务院将生物医药列为战略性新兴产业并予以支持,通过实施“十一五”和“十二五”重大新药创制科技重大专项以及863和973科技扶持项目,提高GMP认证标准等一系列措施使我国制药产业无论从研发能力还是研发队伍方面都得到了迅速发展和提升,整体水平有了大幅度提高。诚然,我国医药行业仍然面临着质量标准体系不高,药品临床试验研究者、申办者权责混淆,对临床试验普遍不够重视,仿制药质量提升意识薄弱,监管者监管不到位等诸多问题和挑战。但可以肯定的是,十三亿中国人民的健康和临床需求不论是今天还是未来都需要中国自己的医药产业提供保障。正如2月
14日国务院常务会议所指出的,结合医药卫生体制改革,加快我国医药产业发展,对于更好满足群众医疗保健需求、推进健康中国建设、释放经济增长潜力,意义重大。
 
二、整顿是规范药品临床研究的手段,提高我国医药研发能力,满足日益增长的人民健康需求才是目标。
 
       首先要区分不规范、不完整、不可溯源的具体情况,分类妥善处理。根据我会会员企业反馈情况,会员企业撤回品种研发总费用平均为1004万元,化药仿制品种生物等效性试验平均费用超过30万。纵观企业品种撤回的主要原因,一是临床试验机构要求撤回;二是临床试验存在不规范,数据不完整或不可溯源的情况。不规范原因有部分是临床试验方案、研究病历、病例报告表、日记卡等设计不当,更多的是由于临床试验管理不健全或受到历史条件限制,导致试验数据不能及时、准确、完整的记录与保存。三是2003年发布的GCP指南与我国药品研发与审批现状脱节,临床机构根据GCP(2003年)第52条“研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年”的保存年限规定,将超期的全部试验资料销毁。由于我国新药审批缓慢,审批期限远超五年甚至达到十年之久,致使此次核查时部分临床试验数据无法溯源。考虑到此次临床核查发现的很多不规范行为有着历史与现行体制等多方面原因,企业撤回品种前期已经投入了巨额资金,因此建议基于对历史与现状的深入考量,对于因不规范、不完整致真实性存疑的问题需要进行仔细甄别,慎重处理。对不影响安全性、有效性判断的,应予从宽;对确需增加临床证据证明的,予以补正的机会;对确实故意造假的,坚决依法严惩。同时,为指导企业和临床机构正确开展对不完整数据的补正试验,总局应组织相关技术专家针对存在不规范的共性问题制定详细、可操作的试验补正技术指南,以减少企业操作的盲目性。
 
三、完善中国GCP规范,建立GCP运行保障机制。
 
       此次临床自查核查发现的问题,充分暴露出我国目前实行的GCP制度与现行药品审批制度、医疗体制不相适应,在规范性与可操作性方面也明显落后于国际通行的GCP规范要求。建议对GCP规范予以修订完善,特别要细化对研究者、伦理委员会、申办方的职责和流程要求,完善临床试验药物管理、不良事件的报告程序等规定。确保参与临床试验各方切实履行相应职责并保护受试者的权益。
 
(一)放开临床试验机构资质审查,允许有条件的机构开展临床试验。

       开展临床试验机构资格审查是中国GCP独有的制度,最初设计目的是为了减少申办者选择研究机构时的盲目性,督促临床研究机构改善临床研究的软硬件条件,降低受试者参加临床研究的风险。但是,这种审批制度由于过多强调了机构的硬件条件与标准,而忽视了对研究负责人(PI)行为的监管导致GCP临床试验机构与PI的权责分离,现行法律法规没有对应当负责具体实施临床试验的操作者PI规定相应的责任,当临床试验出现问题时无法对PI追责。从实践中看,相当一部分临床数据出现问题都与PI不重视临床试验质量有密切联系。这种只注重GCP临床试验机构而忽视PI和临床研究人员的监管方式,造成了药物临床试验质量保障体系存在巨大漏洞。 目前,获得总局认证的药物临床试验机构仅430家且集中在三级甲等医院。根据2014年中国卫生和计划生育发展统计公报数据,目前我国拥有公立医院13314个,其中:三级医院1954个,二级医院6850个。429家GCP临床试验机构在三级医院的占比仅22%,既无法满足药物临床试验需要,又造成了临床机构的行业垄断。其次,由于药品监管部门对临床试验过程监管的忽视,导致临床机构普遍出现“重前置资质审批轻过程管理”的现象。这种简单的前置性审批发证等同于给这些临床试验机构进行合法性背书,造成作为申办者的企业处于不与GCP临床试验机构合作开展临床试验违法,与其合作GCP临床试验机构又不负责任的窘境。可以试想,出现临床机构故意造假的现象时,负有日常监管责任的监管部门是否也应当承担相应责任?随着国家药品审评审批制度改革的开展,2015年国家药品审评中心(CDE)共批准了4700个临床试验批件,同时仿制药生物等效性试验也改为备案制,这些改革在极大加快了药物研发与上市进程的同时,也使得临床研究需求极速上升,临床研究费用也呈现暴涨趋势,更加暴露了GCP临床试验机构数量与临床试验需求的不匹配,最终将使国家推动的药品审批制度改革政策无法落实,直接影响到我国的国产药品上市和老百姓用药的可及性。
 
(二)理性客观分析药品企业在临床试验中的作用和责任。

       我国在制定GCP规范时借鉴了国际通行做法,将申报企业作为临床试验的监查者和最终结果的法律承担者,这样规定符合国际药物研发的惯例。但是,由于我国的药品市场分布和医药管理体制与国际先进国家存在着很大差异,这一规定并不符合我国药品临床试验的实际,需要认真研究。首先,由于世界发达国家都已经实行医药分业,医疗机构在药品销售中所占份额很小,药品企业作为申办者与临床试验机构之间很容易建立起平等的合作关系,开展临床试验监查时也就更加主动。而在我国,由于对医疗机构实行以药补医的政策,药品市场约80%的药品销售来自于医疗机构。而如前扛品U瀀院ntU临床试验机得总s不上部䣒䦂前4增长是f="htt临医U皰量世界发达囌业垄断。其欺民合泚转圍贊试销
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